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研究发现乙醛脱氢酶2调控动脉粥样硬化的新机制

2018-10-31 11:59| 发布者:

摘要:   10月31日,国际学术期刊The Journal of Clinical Investigation 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院(营养与健康院)尹慧勇组的研究论文“Acetaldehyde Dehydrogenase 2 Interactions with LDLR and AMPK R ...
  10月31日,国际学术期刊The Journal of Clinical Investigation 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院(营养与健康院)尹慧勇组的研究论文“Acetaldehyde Dehydrogenase 2 Interactions with LDLR and AMPK Regulate Foam Cell Formation”,并为该工作配发了相关评论。该研究通过细胞、动物和临床实验研究发现乙醛脱氢酶2(Acetaldehyde dehydrogenase2,ALDH2)通过与低密度脂蛋白受体(Low Density LipoproteinReceptor, LDLR)和AMPK相互作用,调控泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成。
    心血管疾病是目前全球死亡率最高的疾病,动脉粥样硬化是其发病和死亡的主要病因。在动脉粥样硬化发生发展的过程中,巨噬细胞主要通过摄取氧化修饰的低密度脂蛋白(oxLDL),形成泡沫细胞沉积在血管内膜从而促进动脉粥样斑块的形成。ALDH2是一种依赖NAD(P)+的醛类脱氢酶,30-50%左右的东亚人群携带ALDH2*2突变(rs671),这些SNP携带者ALDH2酶的活性大大降低,以饮酒后脸红为特征。近年来,有研究报道ALDH2rs671位点突变的人群具有更高的心血管事件的发生率,但ALDH2以及rs671影响动脉粥样硬化的分子机制还不清楚。
  博士研究生仲珊珊等在研究员尹慧勇的指导下,发现与LDLR敲除的小鼠比,ALDH2和LDLR双敲小鼠的动脉粥样硬化斑块面积反而降低,其表型与ALDH2和ApoE双敲的小鼠表型相反。进一步的分子机制研究发现在巨噬细胞中AMPK磷酸化激活rs671位点突变的ALDH2使其从线粒体进入细胞核和HDAC3蛋白结合,抑制调控溶酶体功能和细胞自噬的氢离子泵ATP6V0E2的表达,抑制巨噬细胞对oxLDL水解从而造成其在巨噬细胞中的堆积,促进泡沫细胞的形成;通常情况下LDLR与ALDH2蛋白相互作用阻断这个过程,从而抑制泡沫细胞的形成。该研究发现了ALDH2调控泡沫细胞形成的新机制,解释了ALDH2 rs671位点突变人群心血管疾病增加的现象,为动脉粥样硬化的治疗提供了新的思路。

  该研究工作得到上海交通大学附属第一人民医院神经内科教授吴云成课题组、加拿大Alberta 大学教授Dawei Zhang等的大力支持。

  该研究得到科技部、国家自然科学基金委和中科院等的经费支持。

图示:ALDH2与AMPK和LDLR相互作用调控泡沫细胞形成的新机制

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